L’histoire se déroule en 2029, époque où les humains augmentés sont considérés comme des parias et vivent en totale ségrégation du reste la société. En 2027, les personnes mécaniquement augmentés du monde entier ont souffert de violentes hallucinations psychotiques, perdant le contrôle d’eux-mêmes et attaquant aveuglément toute personne. Il y eut des millions de morts, des centaines de milliers de blessés et mutilés. Deux ans après cette catastrophe mondiale désormais communément nommée l’ « Incident Augmenté », en 2029, la société s’est divisée, mue par la haine, les préjugés et la peur. De nombreux pays votent désormais des lois drastiquement discriminatoires, menant inévitablement à une crise humanitaire sans précédent et en passe d’échapper à tout contrôle. En tant qu’agent secret reconnu, Adam Jensen est désormais condamné à opérer dans un monde éduqué à haïr les êtres de son espèce. Armé d’un arsenal et d’augmentations de pointe, il devra soigneusement choisir son approche et établir les bonnes alliances pour révéler au grand jour une vaste conspiration mondiale.