Londres, 1918. Vous êtes le Dr. Jonathan Reid, un chirurgien renommé et spécialiste des transfusions sanguines, transformé en vampire à son retour de la Grande Guerre. Un homme de science, Reid voit ses convictions ébranlées et découvre l'existence d'un monde secret où les créatures surnaturelles et les sociétés secrètes vivent et opèrent dans l'ombre... un monde occulte dont il fait désormais partie. Pendant ce temps, la population de Londres est ravagée par une maladie incurable – et le Docteur Reid pourrait bien être leur dernier espoir d'enrayer l'épidémie mortelle.

Chaque citoyen de Londres dans Vampyr fait partie intégrante d'une toile sociale complexe, et changer le sort d'un seul d'entre eux impacte la vie des autres citoyens aussi bien que le cours de l'histoire. Chaque citoyen a sa propre histoire, ses relations et ses buts personnels – et chacun d'entre eux peut-être épargné ou sacrifié lors de la quête de Reid. Reid est un vampire, et le moyen le plus rapide et efficace de développer ses pouvoirs surnaturels est de boire le sang des vivants. Dans Vampyr, La question n'est pas tant s'il faudra tuer, mais plutôt qui il faudra tuer. Des adversaires redoutables se dresseront sur le chemin du docteur, et chaque citoyen est une source de pouvoir supplémentaire potentielle... mais succomber à la tentation aura un prix.

Chacun des quatre quartiers de la ville a son propre statut de 'santé', qui est affecté par le nombre de vos victimes, ainsi que par le nombre de citoyens malades ou en bonne santé y vivant. Chasser avec modération et s'efforcer de maintenir la bonne santé des citoyens permet d'atteindre un point d'équilibre. Laissez ce statut atteindre son point de non-retour, et le quartier tout entier, ses boutiques et ses citoyens seront voués à leur perte, et les rues seront envahies par des ennemis et créatures surnaturelles redoutables. Le joueur qui perd chacun des quatre quartiers peut toujours terminer l'histoire principale de Vampyr – mais qu'il soit prévenu, son imprudence sera récompensée par la fin qu’il mérite.