Mafia III se concentre sur l’histoire de Lincoln Clay, un jeune vétéran du Vietnam de retour de la guerre et à la recherche d’une nouvelle famille. Orphelin depuis l’enfance, Lincoln a retrouvé un semblant de famille avec la mafia noire. Mais lorsque la nouvelle famille de Lincoln est trahie puis massacrée par Sal Marcano et la mafia italienne, il ne cherche plus qu’une chose : se venger. Il monte une guerre brutale contre la famille Marcano, perturbant l’équilibre du pouvoir dans le monde pourri de la pègre de New Bordeaux. Tout au long de l’histoire, Lincoln s’allie avec d’autres criminels et construit son propre empire et une nouvelle famille.