Dans Far Harbor, une nouvelle affaire attendra le joueur à l'agence de détectives Valentine, une affaire pour laquelle il devra retrouver une jeune femme et une colonie secrète de synthétiques. Le joueur commencera sa quête de la côte du Maine en direction de la mystérieuse île de Far Harbor. Le niveau élevé de radiation sur l'île en a fait une zone bien plus sauvage que ce que le joueur aurait pu voir jusqu'à présent. De plus, un conflit grandissant oppose les synthétiques, les enfants d'Atome et les habitants de l'île.