Le jeu démarre là où s'était terminé LEGO Marvel Super Heroes. Cette toute nouvelle suite raconte une histoire originale aux multiples possibilités co-écrite par l'auteur de comics primé Kurt Busiek. Cette histoire rassemble de nombreux super-héros et super-vilains Marvel emblématiques issus de diverses époques et univers, notamment Ant-Man, Black Panther, Captain Marvel, Cosmo, Captain America Cowboy, Docteur Octopus, Docteur Strange, Ghost Rider, le Bouffon Vert, Groot, Gwenpool, Hawkeye, Howard le Canard, Hulk, Iron Man, Luke Cage, Miss Marvel, Rocket Raccoon, Miss Hulk, Spider-Gwen, Spider-Man, Star-Lord, Thor et plein d'autres. Les joueurs peuvent parcourir et explorer 18 lieux Marvel au sein du gigantesque monde ouvert de Chronopolis. Ils pourront découvrir entre autres la jungle animée du Wakanda, les pyramides de l'Égypte antique, Asgard, Attilan, Knowhere, le Colisée, Hala, l'empire d'Hydra, la citadelle de Kang, K'un-Lun, Lémuria, Manhattan, l'Angleterre du Moyen Âge, New York noir, Nueva York 2099, le Far West, le Marais et Xandar.

LEGO Marvel Super Heroes 2 dispose également d'un mode multijoueur local pouvant accueillir jusqu'à 4 joueurs, qui permet de jouer entre amis ou en famille, de manière compétitive ou coopérative, dans de nombreux défis à thème et arènes de batailles.

Le Season Pass de LEGO Marvel Super Heroes 2 prolongera l’aventure avec quatre Packs de Personnages et six Packs Aventure. Les Packs Aventure contiennent du contenu inspiré des Gardiens de la Galaxie Vol. 2, Black Panther, Avengers: Infinity War et Ant-Man and The Wasp de Marvel Studios, ainsi que du contenu inspiré des comics Cloak & Dagger et The Runaways. Les Packs de Personnages Agents of Atlas, Champions, Out of Time et Classic Guardians of the Galaxy ajouteront plus de 60 nouveaux personnages disponibles dans le jeu, qui compte déjà plus de 200 super-héros et super-vilains. Le Season Pass sera disponible séparément ou dans la Deluxe Edition de LEGO Marvel Super Heroes 2, qui comprend le jeu principal, le Season Pass, un accès anticipé au Pack de Personnages Classic Guardians of the Galxy, ainsi qu’une minifigure LEGO en exclusivité dans la version physique.