Amérique, 1899. L'ère de l'Ouest sauvage touche à sa fin alors que les autorités ont décidé de traquer les dernières bandes de hors-la-loi qui sévissent encore. Ceux qui ne se rendent pas ou résistent sont tués.

Suite à un braquage qui a mal tourné dans la ville de Blackwater, Arthur Morgan et le reste des hors-la-loi de la bande de Dutch van der Linde doivent prendre la fuite vers l'est. Les agents fédéraux et les meilleurs chasseurs de primes du pays se mettent à leurs trousses et la bande commet méfaits sur méfaits dans les vastes terres sauvages de l'Amérique dans un seul et unique but : survivre. Alors que des querelles internes menacent de faire voler la bande en éclats, Arthur est tiraillé entre ses propres idéaux et sa loyauté envers la bande qui l'a élevé.