L'histoire se passe quelques années avant le premier épisode où l'on voit un Dante plus jeune et plus fougueux qu'avant. Son frère jumeau Vergil veut rouvrir les portes du monde des démons afin de récupérer la toute puissance de son père Sparda. À ses côtés, Arkham, un humain au passé obscur pouvant maitriser quelques pouvoirs démoniaques. Il est celui qui "invitera" Dante à rejoindre son frère au sommet du Temen-Ni-Gru (tour géante ayant surgi du sol, qui a autrefois permis à Sparda de sceller la porte du monde inférieur).

Dante doit retrouver son frère et l'empêcher de briser le sceau de Sparda. Durant son exploration du Temen-ni-Gru, il croisera la route d'une jeune chasseuse de démons qu'il baptisera Lady.

Sa quête lui apprendra qui il est, ce qu'il est et le contraindra à accepter tout ce que cela implique.