The Walking Dead : Survival Instinct sort les morts-vivants de leur série télévisée pour les plonger dans un nouvel univers encore plus terrifiant. En faisant appel à leur acuité visuelle, sonore et olfactive, les célèbres zombies arpentent les rues sans relâche à la poursuite des joueurs à l’instar de leurs homologues du petit écran. 
Dans la peau de Daryl, les joueurs traversent chaque nouvelle zone en restant toujours sur leurs gardes.  Une fois à découvert, il n’en faut pas plus pour qu’une horde de mort-vivants se lance à leur poursuite.
Chaque situation doit donc être examinée et analysée avec acuité.  Les joueurs devront choisir entre rester et combattre, tout en courant le risque de connaître un sort peu enviable, ou alors se servir de leur vitesse pour esquiver les morts-vivants.
Au cours de son périple dans ce nouveau monde post-apocalyptique, ne trouvera aucun refuge suffisamment sûr à travers toute la campagne de Géorgie.