Dans Call of Duty: Ghosts, pour la première fois dans la série, les joueurs sont dans la position du plus faible face à un ennemi supérieur en nombre et en puissance de feu. L'histoire s'ouvre sur une frappe de la station spatiale ODIN (Orbital Defense Initiative), une plateforme armée conçue pour nous protéger. A l'occasion d'un intense combat dans l'espace, les forces ennemies retournent une arme redoutable contre les Etats-Unis ce qui change le monde que nous connaissons. Alors que votre maison est en ruine et que tout autour de vous est détruit, votre frère et vous découvrez la trace d'un mystérieux groupe, connu sous le nom de Ghosts. Ensemble, vous devez non seulement défendre ce qui reste de votre monde, mais aussi aller débusquer les ennemis avant qu'ils n'achèvent leur plan de destruction et mettent fin à tout jamais à notre façon de vivre.