Diablo III prend place dans le monde imaginaire de type médiéval-fantastique de Sanctuary déjà développé dans les deux premiers opus de la série. L’histoire débute dans le royaume de Khanduras 20 ans après les événements décrits dans Diablo II et Diablo II: Lord of Destruction, qui racontaient comment un aventurier était parvenu à vaincre les démons Mephisto, Diablo et Baal après leur retour dans le monde des hommes.

Ces trois démons furent en effet bannis des Enfers par leurs subordonnés puis exilés dans le monde des hommes de Sanctuary. Ils semèrent alors la discorde et la destruction dans les royaumes de l’Orient jusqu’à ce qu’un clan de mages appelé les Horadrims et mené par l’archange Tyrael réussisse à les vaincre. Les Horadrims enfermèrent les trois démons dans des « pierres d’âmes » qui furent ensuite cachées dans trois forteresses aujourd’hui oubliées.